A sua tomada de posição sobre a ditadura e a guerra colonial levam o regime de Salazar a chamá-lo para o serviço militar em 1961, sendo colocado nos Açores, onde tenta uma ocupação da ilha de S. Miguel, com Melo Antunes. Em 1962 é mobilizado para Angola, onde dirige uma tentativa pioneira de revolta militar. É preso pela PIDE em Luanda, em 1963, durante 6 meses. Na cadeia conhece escritores angolanos como Luandino Vieira, António Jacinto e António Cardoso. Colocado com residência fixa em Coimbra, acaba por passar à clandestinidade e sair para o exílio em 1964.
Passa dez anos exilado em Argel, onde é dirigente da Frente Patriótica de Libertação Nacional. Aos microfones da emissora A Voz da Liberdade, a sua voz converte-se num símbolo de resistência e liberdade. Entretanto, os seus dois primeiros livros, Praça da Canção (1965) e O Canto e as Armas (1967) são apreendidos pela censura, mas passam de mão em mão em cópias clandestinas, manuscritas ou dactilografadas. Poemas seus, cantados por Zeca Afonso e Adriano Correia de Oliveira, tornam-se emblemáticos da luta pela liberdade. Regressa finalmente a Portugal em 2 de Maio de 1974, dias após o 25 de Abril.
Entra no Partido Socialista onde, ao lado de Mário Soares, promove as grandes mobilizações populares que permitem a consolidação da democracia e a aprovação da Constituição de 1976, de cujo preâmbulo é redactor.
Deputado por Coimbra em todas as eleições desde 1975 até 2002 e por Lisboa a partir de 2002, participa esporadicamente no I Governo Constitucional de Mário Soares. Dirigente histórico do PS desde 1974, é Vice-Presidente da Assembleia da República desde 1995 e é membro do Conselho de Estado (de 1996 e 2002 e de novo em 2005). É candidato a Secretário-geral do PS em 2004, naquele que foi o mais participado Congresso partidário de sempre.
Em 2005 candidatou-se à Presidência da República, como independente e apoiado por cidadãos, tendo obtido mais de 1 milhão de votos nas eleições presidenciais de 22 de Janeiro de 2006, ficando em segundo lugar e derrotando o candidato oficial apoiado pelo PS.
Em 23 de Julho de 2009 despediu-se do lugar de Deputado, que ocupou durante 34 anos e que deixou por vontade própria nas legislativas de Setembro. Foi reeleito para o Conselho de Estado em Novembro de 2009.
Em Janeiro de 2010 anuncia a sua disponibilidade para travar o combate das presidenciais em 2011 e em Maio de 2010 apresentou formalmente a sua candidatura à Presidência da República.
É sócio correspondente da Classe de Letras da Academia das Ciências eleito em Março de 2005.
Sobre a sua obra poética, reeditada sucessivas vezes, Eduardo Lourenço afirmou que "sugere espontaneamente aos ouvidos (...) a forma, entre todas arquétipa, da viagem, do viajante ou, talvez melhor, peregrinante". O livro Senhora das Tempestades (14.000 exemplares vendidos num mês) inclui o poema com o mesmo nome, que Vítor Manuel Aguiar e Silva considerou "uma das mais belas odes escritas na língua portuguesa". Publicou os romances Alma (12 edições) e A Terceira Rosa , duplamente premiado. Segundo Paola Mildonian, Manuel Alegre "canta a dor e o amor da história com acentos universais, com uma linguagem que (...) recupera em cada sílaba os quase três milénios da poesia ocidental". No Livro do Português Errante , Manuel Alegre, segundo Paula Morão, emociona e desassossega: "depõe nas nossas mãos frágeis as palavras, rosto do mundo, faz de nós portugueses errantes e deixa-nos o dom maior (...) – os seus poemas". O seu livro Cão como nós vai na 19ª edição em português.
